近日，国际神经科学领域顶级期刊 AnnalsofNeurology（IF=10.224）在线发表了齐鲁医院焉传祝教授团队的最新研究成果：“BothETFDHmutations and FAD homeostasis disturbance are essential for developing riboflavin-responsive multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency”（ETFDH基因突变与FAD稳态失衡的共同作用是RR-MADD患者发病的必要条件）。该论文为齐鲁医院独立完成的研究成果，焉传祝教授为论文的唯一通讯作者，齐鲁医院神经科徐静文博士、李多凌博士为该文章的共同第一作者。
在日前召开的世界肌肉病学会第23届国际年会（WMS）上，焉传祝教授的这项研究成果得到了大会组委会及与会学者广泛关注。该研究课题获2个国家自然基金面上项目基金和青岛市创新领军人才项目资助完成。
近20年来，焉传祝教授团队一直致力于脂肪代谢性肌病方面的研究。最新发表的这项研究成果历时6年，通过建立世界首个Etfdh(h)p.84A>T基因敲入小鼠模型证明了ETFDH基因突变与脂肪氧化负荷和体内黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）含量波动是核黄素反应性多种酰基辅酶A脱氢缺陷（RR-MADD）发病的必要条件。
MADD(多种酰基辅酶A脱氢缺陷)是一种常染色体隐性遗传的脂肪代谢缺陷病，患者主要表现为运动不耐受、四肢和躯干肌无力，抬头无力，重症患者出现咀嚼、吞咽和呼吸困难，严重影响患者生活质量。本病在中国人群的发病率明显高于亚洲邻国日本和欧美国家。2005年，焉传祝教授在国内首次报道了中国人脂质沉积性肌病对核黄素（维生素B2）治疗有戏剧性的疗效（王勤周，焉传祝等.核黄素反应性脂质沉积性肌病的临床和病理特点.临床神经病学杂志,2005）；2008年，报道了国内首例ETFDH基因突变导致的脂质沉积性肌病（赵玉英，焉传祝.临床病理讨论第62例——间歇性呕吐、进行性四肢无力。中华神经科杂志，2008）；随后的深入研究进一步发现ETFDH基因突变是中国人脂质沉积性肌病的主要原因（温冰，焉传祝等.Riboflavin-responsive lipid-storage myopathy caused by ETFDH gene mutations.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2010），且南北方地区患者有不同的热点突变（奚剑英，温冰，卢家红，焉传祝等。Clinical features and ETFDH mutation spectrum in a cohort of 90 Chinese patients with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency.J Inherit Metab Dis. 2014）。ETFDH基因突变可导致参与线粒体脂肪酸β氧化过程中的多种酰基辅酶A脱氢过程发生障碍，因此称为多酰基辅酶A脱氢缺陷病（MADD），同时脂肪酸旁路代谢增加导致尿液中双羧酸排泄增多，尿有机酸分析常提示戊二酸尿症II型（GAⅡ型）。由于本病对核黄素治疗有显著疗效，又称为核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢缺陷（RR-MADD）。近30年来，学院神经内科神经肌病中心共诊断RR-MADD近百例，据不完全统计，全国本病病例数约为400-500人，由于诊断条件限制和临床医生认识不足，推测有部分患者可能被误诊或漏诊。
尽管本病有很好的治疗效果，但作为一种遗传性疾病，在不改变遗传基因缺陷的情况下，仅补充核黄素就能有戏剧性的疗效，而且不需要终生服用。其中核黄素的作用机制是什么？这些机制对探索其他遗传代谢性肌病的治疗策略会有哪些启示？带着这些问题，焉传祝教授率领团队又进行了深入探索。国外早期的研究提示ETFDH基因突变可导致ETF-QO蛋白结构异常、功能缺陷、降解增加，这是其发病的重要基础，而补充大剂量核黄素则可通过稳定ETF-QO蛋白结构，纠正代谢缺陷。然而，在临床上，1个月高剂量核黄素治疗便可纠正RR-MADD患者的几乎所有临床症状，绝大多数患者不需长期服药。这些现象，又无法用单一的ETFDH基因突变来解释。为了探明上述问题，焉传祝教授团队首次建立了Etfdh (h)p.84A>T 基因敲入RR-MADD小鼠模型，结果发现纯合子小鼠如果不给予环境因素诱导，则不表现任何症状，但在给予高脂肪和低核黄素饮食5周后，几乎完全复制了人类RR-MADD的临床特征，且给予补充核黄素后，所有症状均戏剧性恢复。利用该小鼠模型进一步研究发现，在高负荷脂肪酸氧化和核黄素不足双重因素作用下，FAD池耗竭，此时尽管ETF-QO合成不受累及（mRNA表达正常），但ETF-QO含量明显降低。该研究结果首次在体内证明了高负荷脂肪氧化导致FAD池耗竭，最终影响ETF-QO蛋白结构稳定并使其容易降解的假说，后者在RR-MADD患者的成纤维细胞中得到了进一步验证。RR-MADD患者所携带的基因突变是与生俱来的，但其发病需要与环境因素共同作用。脂肪酸氧化负荷与FAD池充盈度是否匹配，是决定RR-MADD发病和缓解的关键。该RR-MADD疾病模型是遗传缺陷和环境因素共同作用致病的典型案例，这就对临床工作中如何判断基因突变的致病性提出了新的挑战。
