日前,金沙9001w以诚为本入口齐鲁医院神经外科、脑与类脑科学研究院倪石磊教授课题组,在美国化学院杂志期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》(JCR一区,IF8.76)上发表题为Glioblastoma Therapy Using Codelivery of Cisplatin and Glutathione Peroxidase Targeting siRNA from Iron Oxide Nanoparticles文章,这是金沙9001w以诚为本入口脑科学与化学学科交叉的代表成果之一,金沙9001w以诚为本入口为第一作者和通讯作者单位。金沙9001w以诚为本入口齐鲁医院博士生、卑尔根大学博士交换生张玉霖为第一作者,神经外科倪石磊教授为通讯作者,合作者包括齐鲁医院,脑与类脑科学研究院和卑尔根大学的其他研究人员。
胶质母细胞瘤(GBM)是成人恶性脑肿瘤中最常见和致命的类型,尽管关于GBM的分子生物学研究已经取得了很多突破性进展,但当前临床治疗中仍缺乏有效的干预措施,GBM患者的中位总生存期仍少于15个月。GBM细胞常侵袭性生长在脑组织中,导致单纯手术切除很难根治GBM。GBM术后95%复发位于术腔2-3厘米范围内,因此预防GBM术后局部复发是提高胶质瘤患者预后的有效措施。基于GBM特殊的病理生理特点,我们提出了一种创新的局部化疗体系(FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs),该体系是基于多孔氧化铁纳米颗粒(IONPs),其内部搭载了顺铂(Pt)和小干扰RNA (si-GPX4),搭载药物的IONPs表面修饰了叶酸,能够与胶质瘤表面高表达的叶酸受体结合。FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs纳米药物通过联合基因疗法和化学疗法靶向诱导GBM细胞发生铁死亡(Ferroptosis)和凋亡(Apoptosis),起到抑制胶质瘤术后局部复发的作用。
我们发现,FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs对GBM细胞U87MG和P3#GBM产生了明显杀伤作用,但对正常人星形胶质细胞(NHA)没有明显作用。纳米药物在细胞内降解过程中,IONPs显著提高了GBM细胞内铁离子和亚铁离子(Fe2 +和Fe3 +)的水平。而Pt抑制了肿瘤细胞核DNA和线粒体DNA的合成,导致了细胞凋亡,此外Pt通过激活NADPH氧化酶(NOX)增加了细胞内H2O2的水平。 不稳定的Fe2 +、Fe3 +和H2O2之间的Fenton反应产生了具有强烈细胞毒性的羟自由基,羟自由基氧化不饱和脂肪酸而引发铁死亡,同时搭载的si-GPX4抑制GPX4的表达协同提高诱发铁死亡效果。该治疗方法在体外和体内均获得了显著治疗效果,这表明FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs纳米制剂可安全有效地诱导GBM细胞发生铁死亡和凋亡,FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs纳米药物有望应用于GBM的治疗中。
文章链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32885649/