近日，基础医学院张利宁教授团队的最新研究成果“Programmed cell death 4 modulates lysosomal function by inhibiting TFEB translation”（程序性细胞死亡因子4通过抑制TFEB的翻译调控溶酶体功能）在Cell Death & Differentiation上线发表（中科院JCR期刊1区，最新IF:10.717，五年IF：9.597）。论文第一作者为基础医学院免疫学系博士生陈晓彤，通讯作者为张利宁教授、李艳老师和朱法良老师，金沙9001w以诚为本入口为第一作者单位和通讯作者单位。

    溶酶体是细胞内重要的终末降解细胞器，是细胞的循环中心和维持细胞代谢稳定的关键细胞器。近年研究发现，溶酶体还能参与许多其他的细胞过程，包括抗原递呈、质膜修复、肿瘤侵袭和转移、凋亡细胞死亡和代谢信号传导等过程。此外，溶酶体功能障碍已被证实不仅是罕见的溶酶体储存障碍相关疾病的基础，也是许多常见疾病的发生基础，如癌症和神经退行性疾病。TFEB是调控溶酶体的关键转录因子，能够调控大约90%的溶酶体和自噬相关的基因表达，包括溶酶体水解酶、溶酶体膜蛋白和自噬蛋白等基因。TFEB的表达或激活能够增加细胞的溶酶体发生和溶酶体功能，显著改善溶酶体储存障碍相关疾病和神经退行性疾病模型的疾病表型。

    张利宁教授团队发现PDCD4负向调控TFEB的表达和细胞核定位，并且不依赖于mTOR和ERK信号通路。机制上，PDCD4通过其MA3结构域与eIF4G竞争性的结合eIF4A，抑制eIF4A的解旋酶活性，进而抑制TFEB的蛋白质翻译过程。在巨噬细胞中，敲除PDCD4能增加溶酶体数目和功能，抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，提高巨噬细胞的抗肿瘤能力。小鼠皮下成瘤实验进一步证明PDCD4基因敲除是通过增加TFEB的表达来提高溶酶体功能和巨噬细胞抗肿瘤能力。

    该研究首次揭示了TFEB在蛋白质翻译水平上的调控机制，为明确TFEB和溶酶体的调控网络提供了重要的理论基础。首次证明PDCD4基因敲除能够抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，并通过TFEB来提高巨噬细胞的抗肿瘤能力。更重要的是，为治疗溶酶体储存障碍相关疾病和神经退行性疾病提供了很好的治疗靶点。

    张利宁教授团队长期从事PDCD4分子在炎症、肿瘤、自噬和代谢疾病的研究，相关成果发表在Molecular Psychiatry，Autophagy、Diabetes和Cellular& Molecular Immunology等杂志。上述研究得到国家自然科学基金、山东省重点研发（重大科技创新工程项目）计划的资助。激光共聚焦显微镜数据工作得到基础医学院显微表征平台的大力支持。

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